Q5E生物技术/生物制品在生产工艺改变前后的可比性2004年11月18日

  评估原液或药物制剂的生物技术/生物制品生产工艺变更前后的可比性，以便证明生产工艺的变更并没有对药物制剂的质量、安全性和有效性产生不利影响。本文件并没有提供任何特殊的检测分析、非临床或临床策略，主要强调的是质量方面的要求

  并不意味着变更前后的产品在质量特性上是一致的，但它们应高度相似并且现有知识应能充分预测，以确保质量特性上的任何差别对药物制剂的安全性或有效性不会产生不利影响

  可比性结论应以分析检测、生物学测定以及某些情况下的非临床和临床数据为基础；针对先前所确定的标准，应对比较结果进行客观评估，以确定变更前后产品是否具有可比性

  • 采用另外的检测手段（如进一步结构确证）或者应用非临床和/或临床研究以便得出正确的结论

  • 根据生产商积累的经验、相关资料和数据，可以证明对安全性和有效性没有不利影响

  • 有关质量特性的附加数据以及对此进行的分析，并不能有助于确认生产工艺改变前后的产品是否具有可比性。生产商应考虑进行非临床和/或临床研究

  • 质量特性的差别非常显著，可以确定产品不是高度相似、并且不具有可比较性

  · 并整合和评估所有收集到的数据进行比较，如常规批次检验、生产过程控制、工艺验证/数据评估

  • 没有建立特异的质量特性和安全性及有效性之间的关系，并且，观察到变更前后产品在质量特性上有差别

  比如：原液的工艺发生变更，这种变化也会影响到制剂，因此，应当同时收集原液和制剂的数据以支持可比性的结论

  对产品纯度以及理化和生物特性方面产生潜在影响的变更，特别考虑到复杂性和对产品的认识程度（如杂质、产品相关物质）；

  从适宜生产阶段抽检的相关样品的分析结果（例如中间体、原液和药物制剂）；

  包括加速或强制破坏条件下的稳定性数据，以便了解产品在降解途径上的潜在差异，从而进一步证明在产品相关物质和产品相关杂质上的潜在差异；

  由于单一或者一系列生产工艺变更，与安全性和有效性相关的质量特性潜在“漂移“的历史数据

  充分的过程控制，包括关键控制点和过程检验；为保证产品质量的一致性，应对工艺变更后的生产过程进行适当地确证、改进或创新

  建议采用一种以上的分析方法评估同一质量特性（理化或生物活性，如分子量、杂质、二级/三级结构），可最大程度检测到因工艺变更而产生的差异

  确认：由于工艺变更而引起产品质量特性变化，现有的检测方法不能满足要求，因此需要增加新的检测方法

  鉴定包括理化性质、生物学活性、免疫化学性质（要是有的话）、纯度、杂质、污染物和含量测定：

  · 测定产品的高级结构（二级、三级和四级结构）。如果不能获得产品高级结构的有关信息，应进行相关生物活性测定（见下面的生物活性）为提示产品是否具有正确构象。

  · 生物学活性也可作为理化分析的一种补充：作为一种用于高级结构的替代分析；

  · 如果检测出变更后产品在纯度和杂质谱上与变更前产品有差异，应评估这些差异对安全性和有效性的潜在影响

  • 根据杂质的种类和数量，进行适宜的非临床或临床研究，以确认对制剂的安全性或有效性没有产生不利影响。

  · 污染物应严格避免，并通过生产过程中建立可接受标准或行动限来对原液和制剂中的污染物进行适当控制。应评估新污染物对产品质量、安全性和有效性的潜在影响

  当理化或生物测定并不能充分地确认产品及其高级结构时，建议进行非临床或临床研究；当一种或多种活性与临床安全性或有效性的关系不是很充分时，或者对作用机制不了解时，生产商应证实，变更后的产品没有影响非临床或临床活性

  确认工艺变更后的检定规程是否仍适用于保证产品质量，是否充分评估生产工艺变更的影响

  检测结果在已建立的认可标准内，但在生产历史控制趋势外，这就提示：变更前后的产品有差异，应进行额外的研究或分析

  数据表明以前的检测不再与变更后产品的常规批次检测相关时，应当修改、取消或增加检测项目（如在规程中）；如当细胞培养过程取消牛血清时，就不再需要对残余牛血清进行检测

  生产工艺变更后杂质谱发生变化，建议增加对特异新杂质的检测方法和可接受标准

  即使是微小变更，也可能造成变更后产品稳定性的变化。因为蛋白质对工艺变更非常敏感，任何可能引起蛋白质结构或纯度和杂质谱改变的变更都应评估其对稳定性的影响，如缓冲液组成、保藏和储存条件、有机溶剂的使用

  稳定性研究能够检测出那些通过结构确证研究不能检测到的细微差异，因此建议进行实时/真实温度地稳定性研究

  加速和强制破坏稳定性研究对于建立产品降解趋势和对变更前后的产品提供进一步的直接比较有益

  应在生产工艺和储存过程中增加控制点，通过恰当的研究来确定适宜的储存条件，并选择合适的控制点

  变更前后产品比较应提供哪些相关数据的稳定性研究，可以参考 ICHQ5C 和 QIA（R）

  分析变更对下游和相关质量参数的潜在影响是极其重要的（例如可接受标准、生产过程规范、生产过程中的检验、生产过程中保存时间、操作限制和验证/评估）

  可以帮助确定：可比性试验中应进行哪些检测，哪些生产过程中的或批次放行的可接受标准或分析方法应重新评估以及哪些阶段不受变更影响

  证明特异地中间体具有可比性或者改进的工艺可以将工艺相关和产品相关杂质（包括生产工艺变更引入的新杂质）去除到合适水平的能力

  有助于工艺评估的信息资料，包括工艺开发过程中的资料、小规模的评估/验证、早期工艺变更的经验、对设备的相似操作经验、相似产品相似生产工艺的变更、文献资料等

  证明变更后包括新的控制点在内的相关工艺控制能够确保改进后的生产工艺能提供具有可比性的产品

  生产过程中的控制，包括关键控制点和生产过程中的检测，应保证能很好地控制变更后的工艺、并保持产品的质量

  如果没有证据表明一项简单的变更对后续（下游）工艺阶段，或对后续步骤产生的中间体质量有影响，重新评估/重新验证可以限制在被影响的工艺步骤内进行

  变更后细胞库的生物负荷/或病毒安全性检测，用于生产的细胞体外代次的限制

  准备一份变更的说明，该说明应对变更前后的生产工艺进行总结，并用平行比较格式来明确和强调工艺的改进和控制点的变更

  由于生产商是采用变更后产品作为开发工艺的一部分而进行后续非临床和临床研究，所以通常不需要进行可比性评估

  如果没有计划进行补充临床研究以支持其上市许可，此时应该进行全面的可比性试验，并完全按照产品获批进行试验

  评价工具：开发阶段使用的分析方法可以不进行验证，但应科学合理并且提供的结果也应可靠和可重复。由于受早期临床开发阶段分析方法的限制，单独的理化和生物学实验对于确定可比性是不充分的，因此建议结合非临床和/或临床研究

  非临床和临床的考虑：当质量数据对确定可比性不充分时，应从非临床或临床研究中获得补充证据

  · 药物制剂---工艺变更前后产品差异的类型、性质和范围，包括产品相关物质、杂质谱、稳定性和赋形剂在内的质量特性。例如，新杂质可能需要进一步的毒理学研究

  · 产品复杂性，包括异质性和高级结构——理化及体外生物学测定或许都不能检测结构和/或功能上的所有差异

  PK研究、PD研究PK/PD研究、临床有效性研究、特异的安全性研究、免疫原性研究和药物警戒研究

  可以理解为：单独通过本文推荐的分析研究方法（Q5E 2.2部分质量考量）来提供可比性保证，产品可比性的确定可以仅以质量研究为基础，无需进行非临床或临床研究。当质量研究分析数据不足以确定可比性时，考虑从非临床或临床研究中获得补充证据是恰当的。药物可比性研究是逐步递进的研究；如果可比性实验结果表明，改进的产品质量能够显著提高有效性和/或安全性，生产工艺变更前后的产品可以是不可比的